血友病甲 血友病A 血友病A
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血友病甲(hemophiliaA,HA)是一種X染色體連鎖的凝血因子Ⅷ量和分子結構異常引起的隱性遺傳性出血性疾病,臨床特點為“自發性”關節出血和深部位組織出血.
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血友病甲 血友病A 血友病A病因
女性血友病甲患者極其罕見.雖然已有患病父親和攜帶者母親女兒患有血友病甲的報道,但所報道的女性患者中有相當部分是攜帶者女性,由於其正常X染色體極端隨機滅活導致有血友病的臨床表現;另外也可能是2N型血管性血友病.
與血友病患者有血緣關系的女性攜帶血友病基因的可能性分為3種:①肯定攜帶者,包括血友病患者的女兒、至少2個以上血友病兒子的母親;有1個血友病兒子的母親另外與她有母系血緣關系的女性中有另1個血友病患者;②很可能攜帶者,無遺傳傢族史的血友病患者成為散發病例,散發病例的母親為很可能攜帶者;③可能攜帶者,與血友病患者有母系血緣關系且沒有血友病兒子的女性為可能攜帶者.
散發病例約占血友患者的30%以上,其中部分是傢系中沒有出現另外的表型,部分是由於基因突變.
(二)發病機制FⅧ基因的缺陷導致FⅧ合成的障礙以及FⅧ分子結構的異常引起FⅧ功能活性的降低或缺乏是血友病的根本病理生理基礎.
FⅧ基因和血友病甲的基因缺陷,FⅧ基因位於X染色體長臂末端(Xq28),包含186kb,約占X染色體全長的0.1%.外顯子26個,總長度約9kb.內含子25個.mRNA長約9029bp,,引起血友病甲的FⅧ基因缺陷可以是點突變、基因的部分或全部缺失、基因成分插入、產生終止密碼的點突變和基因倒位.Tuddenham等總結的資料中,各種不同的點突變超過80種,插入6種,小的缺失7種,大片段缺失60種.目前已有近400種FⅧ基因缺陷導致血友病甲.
在點突變中,發生在限切酶位點單一堿基突變數量多,Taq1識別TCGA序列,這一位點的突變可以通過1個Taq1斷裂位點的丟失直接得到測定.
突變也常發生在CpG二核苷酸序列.精氨酸的密碼CGA常受這一序列突變的影響.CG二核苷酸序列發生C→T轉換,則CGA突變為TGA,這是終止密碼,自此以後的蛋白質不再合成常常導致重型血友病.產生終止密碼的突變稱為無義突變.CG二核苷酸序列發生G→A轉換則CGA突變為CAA,這是谷氨酸的密碼,精氨酸被谷氨酸替代導致不能正常激活的無功能FⅧ分子,其FⅧ:Ag正常而FⅧ:C小於1%.產生氨基酸被別的氨基酸取代的突變成為錯義突變.已有許多錯義突變報道,不同錯義突變所引起血友病的嚴重程度有差異.約5%的血友病甲由基因缺失引起並常導致重型血友病.已發現的基因缺失分佈在整個FⅧ基因,沒有特別的區段更傾向於發生缺失突變.缺失長度可自2bp～210kb以上.小的缺失若不改變基因的閱讀框架可導致輕型血友病.大的缺失常導致患者測不到FⅧ:Ag.雖然其他基因缺陷的患者也發生抗FⅧ抗體,但無FⅧ:Ag的大片段基因缺失的患者更易產生抗FⅧ抗體.
插入是FⅧ基因缺陷中另一種突變類型.部分人類L1序列插入FⅧ基因可引起血友病.L1序列是一廣泛存在於人類基因組中的較長的重復序列,與反轉錄病毒反轉錄酶的DNA相似,由於能在基因組中移動又稱為轉座子(transposon).在FVⅢ基因內插入轉座子導致血友病甲,已有一些病例的報道.
基因倒位是近幾年發現的又一類血友病甲的基因改變.FⅧ基因內含子22結構中有1個CpG島(雙向轉錄活性啟動子),與此島相關的有2個FⅧ基因的相關基因.其1為F8A基因,其轉錄方向與FⅧ基因轉錄方向相反,另一個為F8B基因,其轉錄方向與FⅧ基因轉錄方向相同.F8A基因在X染色體末端(Xq)有三個拷貝,1個位於FⅧ基因內含子22內(基因內基因),另2個位於FⅧ基因上遊500kb處.FⅧ基因內的F8A可與上遊2個F8A基因中的任1個發生染色體內的同源重組.重組使Xq末端發生倒位,將FⅧ基因分為方向相反的兩部分,啟動子至外顯子22為一部分,外顯子23至外顯子26為另一部分,兩者相距約500kb,從而導致重型血友病甲.現在認為FⅧ基因倒位約占重型血友病甲的50%.
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血友病甲 血友病A 血友病A症状
血友病甲的臨床特點是人體不同部位異常的過度出血,尤其軟組織血腫和關節出血更是本病的特點.出血的嚴重性與患者FⅧ:C的水平平行.血友病甲患者的出血與損傷有關,隻是由於損傷極輕微而不被註意,而認為“自發性”出血.我國制定的血友病分型標準,雖然在型之間存在某些重疊,但這種分型仍廣泛使用,在臨床診斷治療方面有重要意義.國際上分型標準並不一致.Hougie分為3型,無亞臨床型,臨床特點與我國標準相似,但重型FⅧ:C小於1%,輕型FⅧ:C6%～30%.Wintrobe與我國標準除亞臨床型FⅧ:C25%～50%外其餘相同,還有幾種分型,差別在FⅧ:C水平的范圍有差別.國外以Hougie分型使用較廣.
重型血友病甲常經歷由日常活動引起的無明顯創傷的出血.兒童患者學步前無關節出血,以軟組織出血多見,開始走路後關節出血開始經常發生.如果沒有有效的替代治療,反復關節出血常可在患者成年前導致慢性血友病性關節病,這是重型患者的特點.但是即便是重型血友病患者,其出血的發作也是間歇性的,數周數月甚至多年不發生嚴重出血並不少見.也有成年後才診斷的重型病例.除腦出血外,出血引起的突然死亡並不多見.
中型病例可有血腫和關節出血,且常常由明確的創傷所引起.少數可有關節畸形,但很少在成年前出現.
輕型病例極少有關節出血,無關節畸形.出血發作也不易發生,常有明顯的創傷引起,許多患者僅有輕微的易忽略的出血病史,經常因手術引起出血而得到診斷.
多數攜帶者無出血癥狀,FⅧ:C小於45%者可在手術和較大創傷後發生出血異常,極少數FⅧ:C小於5%者臨床如同中型血友病甲,有時診斷為女性血友病.
1.關節出血是本病典型的出血癥狀之一.約見於2/3以上的病例.常發生在創傷、行走和運動後.關節出血的好發部位以頻度排列依次為膝關節、踝關節、肘關節、髖關節、肩關節和腕關節.關節出血與該關節的承重和活動強度有關,在學步前的兒童很少有關節出血.關節出血常來自該關節的滑膜血管,血液進入關節腔和骨骺等部位.關節出血開始時有輕微的關節不適,歷數分鐘到數小時,然後逐漸疼痛加劇,關節局部腫脹、發熱,血液滲入皮膚或皮下時可有發紅和淤斑,關節活動受限.有時患者可有低熱,但明顯持久發熱常提示合並感染.由於關節結構的關系,關節出血常呈自限性.當出血停止後,有些患者關節內血液在數天至數周內逐漸吸收,關節功能逐漸恢復.反復關節出血使關節造成慢性損傷、滑膜炎、關節軟骨破壞,骨質增生和萎縮,關節面唇樣增生和骨贅形成,關節腔狹窄以及骨質壞死和囊性變,導致關節畸形和功能障礙,嚴重者造成跛行.若能對關節出血進行早期替代治療,常可使患者及早停止出血和疼痛並加快血液吸收,避免嚴重的血友病性關節病和患者致殘.血友病甲患者小關節出血發作很少,而脊柱關節極少出血.
2.肌肉出血和血腫是血友病也是其他凝血因子缺乏癥的特征,其他出血性疾病少見.常在創傷或活動後發生,也可在創傷不明顯情況下發生.可發生在任何部位,但用力肌肉群更易發生.約75%患者發生過肌肉出血和血腫.皮下和肌肉出血均有向四周擴散傾向,血腫可以逐漸增大,嚴重病例尤其是腹膜後出血可引起貧血和休克.血腫壓迫重要器官後果嚴重,腹膜後出血可以引起麻痹性腸梗阻,血腫進入胸腔或頸部可造成呼吸道阻塞,下腹部血腫導致尿路阻塞可影響腎功能.血腫壓迫神經可致神經損害,髂窩部位的出血常是致殘的.肌肉出血的頻度依次為小腿、大腿、臀部、前臂和腹部.
3.皮膚和黏膜出血皮膚和黏膜部位出血並非本病特點,其他出血性疾病也常有皮膚和黏膜部位的出血.血友病甲皮膚出血的特點是不表現為出血點,而呈片狀淤斑,並常伴有皮下硬結,系真皮層以下部位出血形成的小血腫,常因輕微創傷引起.皮膚有較大傷口時常出血不止.黏膜出血常見,黏膜部位小傷口常引起持續地出血,不進行替代治療不易停止.齒齦、舌和其他口腔黏膜部位的小傷口常出血持續不止,若不進行替代治療,可以導致嚴重失血.消化道出血不少見,出血常嚴重,可因食物損傷上消化道黏膜或消化性潰瘍引起.成年血友病患者中消化性潰瘍發生率為正常男性的5倍.
4.假腫瘤發生率約為2%,多見於重型血友病甲缺乏替代治療的患者.常見部位是大腿、骨盆和髂腰肌,也可發生在臀部、小腿、足、前臂和手.局部創傷出血後,在骨膜下、肌腱筋膜下形成囊性血腫,若血腫內血液不吸收則血液破壞降解造成局部滲透壓增高,囊內反復出血常在數年內體積逐漸增大,從而壓迫破壞和腐蝕周圍組織.形成假腫瘤.假腫瘤是血友病危險的並發癥,它可分種類型.第1種為單純的囊腫,有蒂連於肌肉筋膜.第2種開始時囊性,但由於影響附近骨和骨膜的血管供應,導致骨質吸收和囊腫形成.第3種是由於骨膜下出血導致骨膜和骨質的分離.
5.泌尿道出血重型血友病甲患者中常見.尿色可呈棕紅色或鮮紅色,由出血量多少而定.出血部位一般在腎實質,多為單側,也可雙側腎同時出血.下段尿路也可以發生出血.出血量一般不大.
6.手術後出血沒有進行替代治療的血友病患者手術常導致嚴重的出血.出血異常不僅在手術中,盡管已進行充分止血,手術後數小時甚至數天後出現嚴重出血很常見.手術切口常不愈合或愈合不良.無論是大手術或小手術,必須在術前就開始替代治療直至傷口愈合.
拔牙後出血很常見,但是乳牙自然脫落很少引起過量出血.潔齒和其他牙科操作在沒有替代治療的患者也可引起嚴重的出血.6-氨基己酸類纖溶抑制劑可減少FⅧ制劑的用量.
肌內註射可引起註射部位巨大血腫.
各種因創傷引起的傷口縫合後出血常見,常需替代治療才能止血.
1.診斷標準(首屆中華血液學會全國血栓與止血學術會議修訂,1986)(1)臨床表現:①男性患者,有或無傢族史.有傢族史者符合性聯隱性遺傳規律.女性純合子型可發生,極少見;②關節、肌肉、深部組織出血,可自發.一般有行走過久、活動用力過強、手術(包括拔牙等小手術)史.關節反復出血引起關節畸形,深部組織反復出血引起假腫瘤(血囊腫).
(2)實驗室檢查:①凝血時間(試管法)重型延長,中型可正常,輕型、亞臨床型正常;②活化部分凝血活酶時間(APTT),重型明顯延長,能被正常新鮮和吸附血漿糾正,輕型稍延長或正常,亞臨床型正常;③血小板計數、出血時間、血塊回縮正常;④凝血酶原時間(PT)正常;⑤Ⅷ促凝活性(FⅧ:C)減少或極少;⑥血管性血友病因子抗原(vWF:Ag)正常,FⅧ:C/vWF:Ag明顯降低.
(3)嚴重程度分型.
(4)排除FⅧ抗體所致獲得性血友病甲(獲得性FⅧ缺乏).
2.產前和攜帶者檢查對可能是攜帶者的傢系成員進行基因檢查在遺傳咨詢時具有重要意義,但是,必須指出約有30%患者的突變是自身新發的而非遺傳所得.重組DNA技術為產前診斷和攜帶狀態的檢查提供非常有利的手段.可進行限制性片段長度多態性(RFLP)分析的傢系必須包括1個男性患者,並且其母在1個RFLP標志上是雜合的.
(1)產前診斷:①FⅧ:C和vWF測定:以往主要依靠妊娠18～21周時,通過胎兒鏡取胎兒血檢測其FⅧ:C和vWF水平,可是1978～1983年,在美國應用這種方法進行產前診斷隻有92例,而每年估計有300個胎兒有血友病甲的危險性.這種產前診斷方法之所以不被廣泛采用的原因是胎兒鏡檢查引起流產者可達6%.采血失敗率可達13%(12/92).②FⅧ的RFLP:提供一種產前診斷的可靠方法.目前,有2種提取胚胎DNA的方法:對3月齡胚胎進行穿刺術取樣;對8～11周的絨毛膜取樣.要滿足RFLP的條件,即必須有先證者.先證者的母親必須是該酶切位點的雜合子.用PCR技術使RFLP分析大大簡化,但是,有某些局限,有的傢族無DNA標志可用,隻能單靠FⅧ:C和vWF的檢測.
(2)攜帶者檢查:男性患者與正常女性所生兒子均為正常,所生女兒均為攜帶者;女性攜帶者與正常男性所生的兒子有50%概率為血友病患者,所生的女兒有50%概率成為致病基因攜帶者;女性攜帶者與男性患者所生的兒子有50%概率為血友病患者,所生的女兒要麼是致病基因攜帶者,否則就是血友病患者;男性患者與女性患者所生的兒子和女兒都是患者,幸運的是這種概率極為罕見.雖然也有血友病患者與血友病攜帶者的女兒罹患血友病的報道,但是,女性血友病患者非常罕見.某些X染色體異常的女性患者,如Turner綜合征、X雜合和其他X染色體缺乏等,也可能伴有血友病.如果攜帶者的正常X染色體被不成比例的抑制(非平衡X失活),則其也可表現出血友病的癥狀.
判斷女性致病基因攜帶者的方法有3種:①肯定為攜帶者:血友病甲患者的女兒;生育2個以上血友病患者的母親;生育1個血友病患者的母親,其傢系中尚有1個或1個以上的血友病甲患者.②可能為攜帶者:某女性的母親成員中有血友病甲患者,而她自己所生的兒子中無血友病患者,或未生兒子;血友病甲患者的姊妹和他們所生的女兒(即患者的外甥女);血友病甲患者的姨母和他們的女兒(即患者的姨表妹).③很可能為攜帶者:血友病甲患者中,有近1/3為散發病例,其母親傢系中無他人患血友病甲,但是,應用現代分子生物學技術對其傢系進行調查發現確有攜帶者.此可能是因為致病基因呈隱匿狀態,也可能是因為致病基因攜帶者的下代男性較少,未表現出來.真正因新的基因突變引起血友病甲者為數很少.
通過綜合應用PCR方法直接檢測FⅧ內含子22倒位或對FVⅢ基因內的BclⅠ位點、內含子13和22中STR和FⅧ基因外的DXS52(ST14)位點的多態性進行遺傳連鎖分析,上海瑞金醫院上海血液學研究所王學鋒等對21個傢系進行檢測,其中可診斷率為94.7%,如結合基因測序檢查,診斷率可達100%.其中應用內含子22倒位的直接診斷率為47.6%;BclⅠ位點的可診斷率為27.8%;內含子13和22中STR的可診斷率分別為28.6%和29.4%;DXS52的可診斷率為81.3%.因此,血友病甲的攜帶者檢測和產前診斷可先進行內含子22倒位的檢測,若結果為陽性即可作出診斷;若內含子22倒位的檢測結果為陰性,則可利用FVⅢ基因內、外的多個位點多態性結果進行遺傳連鎖分析,以作出最終的診斷.
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血友病甲的檢查化驗所有內源凝血系統的篩選試驗均可延長,包括部分凝血活酶時間(PTT)或激活的PTT(APTT),Biggs凝血活酶生成試驗(TGT),簡易凝血活酶生成試驗(sTGT),血漿復鈣時間和凝血時間(CT).由於不同試驗敏感性差別,在輕型和亞臨床型病例可以正常.APTT試驗也因試劑組合不同而對FⅧ:C水平存在敏感性差別.凝血酶原時間(PT)凝血酶時間(TT)均正常.出血時間(BT)一般正常,少數可輕度延長.由於硫酸鋇吸附或氫氧化鋁凝膠吸附的正常血漿含FⅧ:C和FⅪ:C而無FⅨ:C,因而用正常吸附血漿和血清作APTT糾正試驗或者:BiggsTGT可以明確血友病甲、乙和FⅪ的缺乏.FⅧ:C的測定可用一期法或二期法,一期法需要無FⅧ基質血漿,而二期法由於操作復雜現已較少使用,FⅧ:C測定由於試劑或操作者熟練程度等原因可有較大的誤差.FⅧ抗原(FⅧ:Ag)測定可測定FⅧ蛋白質,有的患者正常或輕度減少而FⅧ:C幾乎測不到,說明存在功能異常的FⅧ分子,又稱CRM,有的患者FⅧ:Ag和FⅧ:C均幾乎測不到,稱為CRM-.FⅧ:C以正常平均水平百分比或每毫升血漿含的單位(U)表示,U等於100%.正常人平均血漿每毫升含FⅧ:C1單位.血友病患者vWF:Ag正常.
由於分子生物學技術迅速發展,雖然大多數實驗室尚無條件,但在分子水平診斷血友病已成為可能,並已用於產前診斷和攜帶者檢測.目前可使用間接基因診斷和直接基因診斷的方法.間接診斷方法多用基因連鎖分析,需要有先證者,且先證者母親為該分析位點雜合子.與血友病甲有關基因連鎖的多態性遺傳標志有3種:①限制性內切酶片段長度多態性(RFLP):國內外使用的多態性位點有BcLⅠ,HindⅢ,XbaⅠ,BgLⅠ等.使用單一多肽位點,雜合子檢出率都不到50%,因此必須聯合使用多個位點才能提高檢出率,國外已達到90%以上;②可變數目串聯重復順序(VNTR)由於人類基因組含一些不同核苷酸重復順序,這些串聯重復順序拷貝數不同,也可導致DNA限制性片段長度多態性,並用於間接基因診斷.位於FⅧ基因外和基因內緊密連鎖的VNTR位點S52常用於分析,可用TapⅠ酶切和Southern印記法檢出;③短重復順序(STR)具有較高應用價值.已發現FⅧ基因內有2個STR,1個位於內含子13內,另1個位於內含子22中.
RFLP有很大實用性,也存在局限性.有時需要直接基因診斷.基因順序直接測定可直接檢測致病基因,對血友病做出最準確診斷,並對分子發病機制的研究提供依據,目前主要用變性梯度凝膠電泳(DGGE)和單鏈構象多態性分析(SSCP)結合順序分析進行直接基因診斷.
根據病情、臨床表現、癥狀、體征選擇心電圖、B超、X線、CT、MRI、生化等檢查.
血友病甲的鑒別診斷1.經典的血友病甲需要與血管性血友病(vonWillebrand’sdisease,vWD)相鑒別vWD的發生與FVⅢ在體內的載體vonWillebrand因子(vWF)缺乏有關.因此,在vWD中FⅧ的水平也下降,雖然下降的幅度在不同的患者中可能有較大的差異.在vWD的患者中,FVⅢ的合成雖然是正常的,但是,由於它的載體vWF水平下降而在體內的半衰期縮短.將vWD與血友病甲鑒別開來的其他表現有出血時間延長、vWF抗原水平下降、瑞斯托黴素誘導的血小板聚集下降等.
2.與其他造成APTT延長的遺傳性凝血因子缺乏性疾病相鑒別如凝血因子Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ,激肽釋放酶原,高分子量激肽原的缺乏等.隻有因子Ⅷ缺乏和因子Ⅸ缺乏的病例表現有X連鎖遺傳的特點,並且也隻有這兩種因子缺乏會累及關節,造成殘疾.血友病甲隻有通過特異的檢查才能與血友病乙鑒別開來.男性或女性都可發生因子Ⅺ缺乏,而且與經典的血友病相比,出血較輕.
3.由於FⅫ、激肽釋放酶原、高分子量激肽原的缺乏不會造成臨床出血的表現,因此,很容易與經典的血友病相鑒別.輕型的血友病(FⅧ水平大約為正常的15%)必須考慮到有因子Ⅴ與因子Ⅷ聯合缺乏的情況,雖然APTT和PT都可能有輕微的延長,但是,除非考慮到這種聯合缺乏,否則常常得不到正確的診斷.
4.獲得性因子Ⅷ缺乏(獲得性血友病甲)多由於血液中有抗FⅧ抗體存在所致,其出血的臨床表現與血友病甲基本相同,但是,出血程度往往較重.本病可發生於以往健康者、女性(尤其妊娠期)、老年人,以及某些免疫性疾病患者.實驗室檢查方面,APTT和S-CT延長,且等量正常血漿不能糾正STGT或BTGT的缺乏,檢測抑制物(抗FⅧ抗體)滴度增高,對鑒別更為準確.臨床常用Bethesda方法檢測.
5.血友病甲導致的出血和血腫等癥狀在診斷未明確時還可能與其他一些疾病相混淆,如將深部血腫誤認為化膿性病灶而施行切開引流;髂腰肌出血誤為闌尾炎;將腹膜後血腫誤診為闌尾膿腫;將血友病甲關節出血誤為結核、關節炎和肉瘤等.將血友病引起的出血或血腫誤為腎腫瘤、肺部疾患、消化道潰瘍,腹腔內出血當作潰瘍穿孔、腸梗阻等均有報道.
血友病甲 血友病A 血友病A预防
一、預防1、建立遺傳咨詢,嚴格婚前檢查,加強產前診斷,從而減少血友病患兒的出生.
2、血友病患者應避免劇烈或易致損傷的活動、運動及工作,以減少出血發生的危險.
3、重型病例進行創傷性檢查和創傷性治療前應給予替代治療.
二、護理
