老年人食管癌治疗
(一)治療
1.常規治療
食管癌的治療方法主要為外科手術,輔以放療,化療,經內鏡治療等在內的非手術治療,目前,仍推崇手術與放療,化療相結合的綜合治療方法.
(1)手術治療:手術切除是食管癌治療的首選方法,手術適應證:①UICC分期中的0,Ⅰ,Ⅱa,Ⅱb及Ⅲ期中的T3N1M0;②非手術治療無效或復發病理,尚無局部明顯外侵或遠隔轉移征象;③年齡一般不超過70歲,早期食管癌手術切除率為100%,手術死亡率為0～2.9%,5年生存率可達86%.
(2)放療:由於食管癌主要是鱗癌,對放療較敏感,放療的適應證較外科手術為寬,放射治療的5年生存率為4.3%～17%,放療最常見的反應和並發癥為放射性食管炎,氣管炎,食管穿孔,食管-氣管瘺和出血.
(3)化學治療:除在高發區普查能發現較多早期食管癌外,對大多數患者不能作出早期診斷,按TNM分期標準,70%患者處於T3或T4期並有淋巴結轉移,因此預後較差,在過去40年裡,發達國傢的食管癌5年生存率從未超過10%,在西半球,公認80%以上的食管癌在就診時已廣泛擴散,對生存期短者的屍檢報道也支持這一點,另外,部分食管癌表現為多點起源,這也是造成手術失敗的一個原因,因此,化學治療在食管癌的治療中占有重要地位,進一步研究去發現新的有效抗食管癌藥物有可能延長患者的生存時間.
目前有效的化療藥物僅有中度活性,故應制訂恰當的治療策略以充分發揮其潛能,對占絕大多數的中晚期食管癌而言,手術或放療等局部治療措施隻能獲得姑息性療效,同樣,全身化療如果沒有選用最有效的方案及最適劑量和療程,也難以明顯延長患者的生存時間,雖然目前尚未制定出一個理想的治療策略,也未確定出最合適的化療周期數,但國內外在食管癌化療和綜合治療方面作出大量研究,局限性食管癌的治療策略已有改進,其中有化療與手術結合,化療與放療或三者相結合的綜合治療.
①單藥化療:在過去20年裡,有55種化療藥物在多種實體瘤中進行瞭系統的Ⅲ期試驗,但隻有18種藥物在抗食管癌作用方面做出瞭評價,這些研究主要是治療食管鱗癌.
任何單藥在初治食管癌至少獲得20%以上的部分緩解或完全緩解才認為有效,因此,博萊黴素,平陽黴素,培洛黴素(匹萊黴素),順鉑,氟尿嘧啶,甲氨蝶呤,米托胍腙(丙咪腙),絲裂黴素,紫杉醇,長春地辛(長春酰胺)和長春瑞濱(異長春花堿)應是治療食管癌的有效化療藥物,但隻有紫杉醇的單藥臨床試驗包括瞭適當例數的食管腺癌,這些藥物在治療食管癌時隻表現出中度抗瘤活性,很少有獲完全緩解者,且緩解期較短.
順鉑(順氯氨鉑,DDP)是自發現以來研究最多的抗實體瘤藥物之一,與其他化療藥物相比,參加順鉑(DDP)研究的食管癌病人數目最多,這裡列述的資料總結瞭9項試驗,每個試驗病人數為10～35個,在鱗癌主要研究順鉑(DDP),目前順鉑(DDP)是食管鱗癌,腺癌聯合化療中的骨幹,食管癌患者的年齡在60歲及60歲以上時,順鉑(DDP)的累計劑量不應超過500mg/m2,高累積劑量可引起衰弱性神經毒性和耳毒性,新的抗吐藥物或順鉑(DDP)的數天分割治療[如20mg(m2·d)×5代替100mg/m2靜推]可使嚴重的惡心嘔吐減輕或不再發生,盡管連續靜點順鉑(DDP)用藥麻煩,但確使惡心嘔吐的嚴重程度減輕,順鉑(DDP)分割治療的另一個優點是能在門診或院外用藥,從而減少費用.
博萊黴素(BLM)是較早用於食管鱗癌研究的藥物之一,在現有的聯合化療中已被淘汰,博萊黴素(BLM)可靜脈,肌內給藥,但因其毒性而限制瞭該藥的應用,與其他單用有效的藥物類似,中數有效時間短,盡管沒有系統研究,它可能對食管腺癌無療效,部分患者有肺,皮膚和關節毒性,並可致死,現在很少推薦博萊黴素(BLM),隻適用於順鉑(DDP)禁忌者,術前不宜應用博萊黴素(BLM)(特別是術前化放療)
自1970年以來,報道用絲裂黴素(MMC)治療的食管癌病人數目有限,曾研究單獨絲裂黴素(MMC)治療食管鱗癌,有效率在20%以上,尚未見絲裂黴素(MMC)治療食管腺癌的報道,現在由於順鉑(DDP)易得,絲裂黴素(MMC)不作為治療食管鱗,腺癌的一線藥物,反復應用可引起蓄積性血小板減少和明顯的體重減輕,對於曾化療過的食管鱗癌患者,絲裂黴素(MMC)可作為後備藥物而偶被應用,前面曾提到絲裂黴素(MMC)與氟尿嘧啶(5-FU),順鉑(DDP)都用於食管癌的同時化放療.
長春地辛(長春酰胺,VDS)是對食管鱗癌有效的長春堿類藥物,因報道瞭順鉑(DDP)+氟尿嘧啶(5-FU)有效,長春地辛(VDS)在治療食管鱗癌的聯合化療中應用減少,長春地辛(VDS)的毒性有末梢神經病變和骨髓抑制,但多數人對該藥耐受良好,長春地辛(VDS)在將來的化療研究中很難擔任主要角色.
長春瑞濱(諾維本,NVB)是一種新型的半合成長春堿類藥物,其化學結構與其他長春堿類藥物明顯不同,臨床前研究發現長春瑞濱(NVB)有較寬的抗瘤譜,與其他長春堿類藥物相比,長春瑞濱(NVB)的治療指數最高,長春瑞濱(NVB)的用藥劑量一般是25～30mg/(m2·wk),骨髓抑制和註射部位的皮膚損傷是其主要毒性,Conroy用長春瑞濱(NVB)單藥治療食管癌38例,其中初治的26例未用過化療,7/26(27%)達PR,目前尚未見到長春瑞濱(NVB)與其他藥物聯合治療食管癌的報道,長春瑞濱(NVB)在食管癌化療中的價值還有待於進一步研究.
甲氨蝶呤(MTX)是抗代謝類藥物,對鱗癌的有效率在30%以上,在東部腫瘤學合作組織(ECOG)所開展的一項研究中,甲氨蝶呤(MTX)劑量是每周50mg/m2,有效率12%,然而有報道大劑量(200mg/m2)在第1,10天靜脈給予,有效率達48%,尚不能解釋為何以上兩組不同劑量的療效差別如此顯著,現在無人去做隨機對照試驗來回答這個問題,因此甲氨蝶呤(MTX)仍是一個令人感興趣的藥物,它治療食管鱗癌的潛能也許未被充分發掘,甲氨蝶呤(MTX)可引起30%的黏膜炎和骨髓抑制,在同一病人的每一個療程都難以預測其毒性,多數腫瘤工作者樂意用大劑量甲氨蝶呤(MTX),但大劑量用藥時須水化,葉酸解救,定期復查血象而顯得麻煩.
奇怪的是氟尿嘧啶(5-FU)單藥治療食管癌沒有得以廣泛研究,在我們看到的兩項試驗的報道中,有一項試驗共有13個病人,多數病例有療效記錄,氟尿嘧啶(5-FU)劑量為300mg(m2·d),24h連續靜滴共6周,之後放療,報道的有效率為85%,雖然多數用氟尿嘧啶(5-FU)單藥治療效果不滿意,但仍是食管癌聯合化療中最常用的藥物,氟尿嘧啶(5-FU)用藥方便而毒性為人所熟知,所以在消化道腫瘤中應用較多,近來連續小劑量持續靜脈給藥療法引起人們的關註.
有項試驗表明米托胍腙(丙咪腙,MGAG)對鱗癌有效,用它治療食管腺癌的病例較少,其療效不如鱗癌,米托胍腙(MGAG)參與的聯合化療不能提高療效且有嚴重的骨髓抑制,所以現在的聯合化療方案中不采用米托胍腙(MGAG),正在研制米托胍腙(MGAG)的衍生物,可望用於食管癌治療.
紫杉醇(Taxol,TAX)是一復雜的植物產品(二萜烯),實驗及臨床研究顯示紫杉醇(TAX)對多種腫瘤,腫瘤模型有顯著療效,1967年Wall和Vani在NCI藥物篩選的部分工作中首次發現紫杉醇(TAX),它是第一個含有紫杉烷環的有機化合物,紫杉烷環有細胞毒性,紫杉醇(TAX)是從美國西部紫杉樹樹皮中分離出來,它能促進微管聚合穩定,而長春新堿,長春地辛(VDS)和秋水仙堿則引起微管解聚,NCI贊助的得克薩斯大學MDAnderson癌癥中心和紐約的Memorial·Sloan-Kettering癌癥中心用紫杉醇治療51例(33例腺癌和18例鱗癌),開始劑量為250mg/m2,用藥24h以上,21天重復,所有病人都接受G-CSF5mg/kg皮下註射治療,直到粒細胞絕對計數恢復正常,初步資料顯示紫杉醇對兩種類型食管癌均有效,在33例可評價的腺癌中1例CR,11例獲PR,另有6例(22%)微效,18例可評價的鱗癌中4例獲PR,5例(28%)微效,PR的中位數緩解期為17周(7～58周),平均隨訪12個月,28例存活,中數生存期10.2個月(2～20+個月),病人對紫杉醇紫杉醇(TAX)耐受性好,這項研究還在增加病例,直到可評價的鱗癌病人數達25例,紫杉醇(TAX)聯合其他藥物,特別是與氟尿嘧啶(5-FU)和順鉑(DDP)聯合較為合理,這項研究正在進行,其他被研究的化療藥物療效差.
②聯合化療:現有的多數聯合化療方案都是由單用治療食管癌有效的藥物所組成,一般對鱗癌有較好的療效,特別是采用以順鉑(DDP)為基礎的聯合化療後,有效率達50%左右,緩解期也有所延長,治療食管腺癌的病例數有限,療效不及食管鱗癌,自1970年以來報道的主要聯合化療方案多數含有順鉑(DDP),不含順鉑(DDP)者療效較差.
在食管鱗癌化療方案中,有兩個方案得以最廣泛的研究且治療較多病例,這兩個方案是:①BIM+順鉑(DDP)+長春地辛(VDS);②順鉑(DDP)+氟尿嘧啶(5-FU),其他方案治療食管癌的有效率很不一致,也未曾進行說服力強的臨床試驗,所以這些方案中的大多數已被淘汰,現僅將目前國內外臨床應用較多,療效較好且經得起重復的聯合化療方案加以評述.
A.順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)為基礎的方案:
a.順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU):順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)聯合有協同抗癌作用,在頭頸部鱗癌中應用廣泛,自1982年Hellerstein等首先報道用該方案治療食管癌10例,取得CR2例,PR6例的突出療效後,在食管鱗癌的治療中普遍應用,順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)治療食管鱗癌療效穩定,有效率多在50%～60%,且多數病人可耐受每周期順鉑(DDP)(100mg/m2)和氟尿嘧啶(5-FU)[1000mg/(m2·d)共4～5天]的全劑量,從有限經驗來看,可把每周期的順鉑(DDP)全量分割在2～5天內給予,這樣並不影響療效並能使嘔吐減輕,惡心延遲出現,順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)經國內外多人重復應用證明,治療食管癌療效確切,毒性不大,用法簡便,藥價低廉,是目前治療食管鱗癌的標準方案,此外,兩藥都能提高放療效果,1992年Herscovic等報道瞭腫瘤放射治療組織(RTOG)所進行的隨機研究結果,氟尿嘧啶(5-FU)/順鉑(DDP)+同時放療組61例)與單放對照組的中數生存期分別為12.5個月和8.9個月(P<0.01),同時化放療組的1年,2年生存率明顯提高,2年生存率從10%提高到38%,幾乎提高4倍.
用藥方法:
國外:順鉑(DDP)100mg/m2靜滴(水化抗嘔)第1天;氟尿嘧啶(5-FU)1000mg/m2/d第1～5天或第2～6天,在用順鉑(DDP)後開始24h連續靜脈輸註,21天重復,2～3個周期1療程.
國內:順鉑(DDP)50mg(m2·d)靜滴(水化抗嘔)第1,2天,或30～40mg/(m2·d)靜滴(水化抗嘔120h連續輸註,21天重復,)第1,2,3天,氟尿嘧啶(5-FU)750～800mg/(m2·d),第2～6天或第3～7天,每天連續靜脈輸註8h以上或3個周期1療程.
療效:Forastiere等(1992)綜述用順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)方案治療食管癌59例,有效率64%,Carey等(1993)報道1981～1990年術前采用順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)治療局限性食管鱗癌70例,CR28例(41%),PR17(25%).
Ajani(1994)總結報道用順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)治療食管癌142例,有效87例(61%),多數病人可耐受周期全劑量順鉑(DDP)(100mg/m2)和氟尿嘧啶(5-FU)[1000mg/(m2·d),共4～5天],國內張珍華等(1989)用順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)治療晚期食管癌19例,PR8例(47.6%),中數生存時間8個月,王瑞林等(1992)用順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)治療食管癌125例,CR18例,PR55例,有效率58.4%,中數生存時間7.5個月.
Wright等(1994)報道1987～1989年采用順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)治療食管癌腺癌16例,CR1例(6%),PR5例(31%),可見順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)方案治療食管腺癌不如鱗癌敏感.
b.順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)加其他抗癌藥物:有人在順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)方案的基礎上再加用1種化療藥物,試圖提高療效,結果加CBP(有效率71%),博萊黴素(BLM)(75%),平陽黴素(PYM)(62.5%),ADM(33%),依托泊苷(VP-16)(49%),阿糖胞苷(Ara-C)(41%)等,除加用CBP,博萊黴素(BLM)外,療效並未明顯提高,且增加藥物有可能降低順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)的劑量強度,現將其療效較好者介紹如下:
順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)-CBP用藥方法:CBP300mg/m2第1天;順鉑(DDP)25mg/(m2·d)第2～5天;氟尿嘧啶(5-FU)750mg/(m2·d)第1～4天;28天重復,3周期1療程
療效:Chipnoni等(90年代)治療晚期食管癌15例,在可評價療效的14例中,有效10例(71%),Cure等(1993)治療食管癌14例,吞咽困難均消失,CT檢查12例好轉,療效較高,毒性可耐受.
順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)-博萊黴素(BLM)或培洛黴素(PLM),平陽黴素(PYM)用藥方法:
國外:順鉑(DDP)50mg/(m2·4wks);博萊黴素(BLM)或培洛黴素(PLM)20mg/(m2·2wks);氟尿嘧啶(5-FU)330mg/(m2·d)第1～5天及第15～19天
國內:順鉑(DDP)50mg/(m2·d),第1,2天;氟尿嘧啶(5-FU)300mg/(m2·d),第3～7天;平陽黴素(PYM)5mg/(m2·d),第1,3,8,10天;21天重復,3周期1療程
療效:Nakamura等(1990)治療晚期不能手術的食管鱗癌12例,CR1例,PR8例,CR+PR75%,中數生存時間,有效者46.1周,無效者17.9周,周際昌等(1991)用順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)-平陽黴素(PYM)方案治療食管癌32例,CR+PR20例(62.5%).
順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)-依托泊苷(VP-16):Ajani等用順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)-依托泊苷(VP-1)6治療食管腺癌35例,有效17例(49%).
順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)-紫杉醇(TAX):研究認為紫杉醇(TAX)與氟尿嘧啶(5-FU)和順鉑(DDP)聯合應用較為合理,故我們已開始用於治療食管癌,初步獲得瞭令人滿意的療效,其用藥方法為:
順鉑(DDP)30mg/(m2·d)靜滴第1,2,3天;紫杉醇(TAX)135mg/(m2·d)靜滴(防止過敏反應)第1天;氟尿嘧啶(5-FU)500mg/(m2·d)靜滴第2～6天;21天重復,3個周期1療程.
c.順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)與生化調節劑合用:在改進氟尿嘧啶(5-FU)的療效研究中,最有實用價值,最有生化理論基礎的是應用生化調節劑來提高氟尿嘧啶(5-FU)的抗癌活性,在食管癌的臨床治療中,已經初步應用的生化調節劑有亞葉酸鈣(醛氫葉酸鈣,Leucovorin,LV或CitrovorumFactor,CF)及幹擾素α(IFN-α).
亞葉酸鈣(LV)/氟尿嘧啶(5-FU)-順鉑(DDP)用藥方法:順鉑(DDP)80～100mg/m2靜滴(水化抗嘔)分割為第1,2天或第1,2,3天或第1～5天;亞葉酸鈣(LV)70～140mg/(m2·d)第1～5天或第3～7天;氟尿嘧啶(5-FU)370～400mg/(m2·d)第1～5天或第3～7天;亞葉酸鈣(LV)靜脈滴註1/2～2/3時,將氟尿嘧啶(5-FU)註入靜脈,繼續把剩餘亞葉酸鈣(LV)滴完(2h),21天重復,3周期1療程.
療效:研究證明癌細胞內LV的存在可促進FdUMP與,TS結合形成三元共價復合物,使TS失活,從而增強氟尿嘧啶(5-FU)的抗癌活性,其療效已早在此王瑞林等(1995)利用亞葉酸結直腸癌的臨床治療中證實,因鈣(LV)與氟尿嘧啶(5-FU)合用的增效作用及順鉑(DDP)與氟尿嘧啶(5-FU)合用有協同作用的理論組成亞葉酸鈣(LV)/氟尿嘧啶(5-FU)-順鉑(DDP)方案治療食管癌40例,CR15例(3.5%),PR17例(42.5%),與對照組(順鉑(DDP)-氟尿嘧啶(5-FU)聯合化療比較顯示瞭增效作用,雖然毒性增加(特別是消化道黏膜炎),但提高療效更為明顯.
有學者在亞葉酸鈣(LV)/氟尿嘧啶(5-FU)-順鉑(DDP)基礎上加用依托泊苷(VP-16),甲氨蝶呤(MTX)及長春地辛(VDS)等,試圖進一步提高療效,但有效率多在45%～71%之間,未能顯示出更好的效果.
幹擾素(IFNα)/氟尿嘧啶(5-FU)-順鉑(DDP):研究表明幹擾素(IFN)能從生化上調節氟尿嘧啶(5-FU)的活性,提高細胞內FdUMP的水平,促進FdUMP與TS的結合,並可使氟尿嘧啶(5-FU)廓清減少,而提高血清濃度,所以氟尿嘧啶(5-FU)與幹擾素(IFN)合用有協同抗癌作用,Kelsen等(1992)用氟尿嘧啶(5-FU)750mg/m2;幹擾素(IFN)9×106U肌內註射,自第1天起每周3次,直到出現輕度毒性停藥,治療轉移的及不能手術的食管鱗癌和腺癌37例,CR+PR10例(27%),中數生存時間6.4個月,Kelsen等之後用幹擾素(IFNα)/氟尿嘧啶(5-FU)-順鉑(DDP)方案治療晚期癌獲得53%的顯著療效,llson等用幹擾素(IFNα)/氟尿嘧啶(5-FU)-順鉑(DDP)治療食管癌27例,其中鱗癌12例,腺癌15例,幹擾素(IFNα)3×106U/d,第1～28天;氟尿嘧啶(5-FU)750mg/(m2·d),第1～5天,連續靜滴;順鉑(DDP)100mg/m2d1靜滴,28天重復,3周期後順鉑(DDP)隔1周期用1次,27人平均化療4周期(1～13周期),26例可評價療效,13例(50%,95%CI為31%～69%)顯效,其中1例獲CR(8%),鱗癌有效率(8/11,73%)比腺癌(5/15,35%)高,中數緩解期(鱗癌,腺癌相似)為29周(11～74周),3/4級血液毒性41%,3/4級非血液毒性為26%.
B.順鉑(DDP)-博萊黴素(BLM)平陽黴素(PYM)為基礎的方案:順鉑(DDP)-博萊黴素(BLM)方案是研究治療食管癌較早的聯合化療方案,此後,許多含順鉑(DDP)-博萊黴素(BLM)的方案都是在此基礎上派生出來的.
a.順鉑(DDP)-博萊黴素(BLM)(或平陽黴素(PYM)-長春地辛(VDS):順鉑(DDP)-博萊黴素(BLM)-長春地辛(VDS)方案是國外治療食管鱗癌病例數目最多且療效令人滿意的方案,但由於博萊黴素(BLM)的肺毒性及長春地辛(VDS)的骨髓抑制和神經毒性(與順鉑(DDP)合用)而被放棄,用藥方法和療效為:
國外:順鉑(DDP)3mg/kg靜滴d1;長春地辛(VDS)3mg/m2靜註第1,8,15,22天;博萊黴素(BLM)10U/m2靜註+10U/m2/24h,靜滴第3～6天及第8,15,22天;28天重復.
Kelsen(1984)治療食管癌68例PR36例(5%),其中LRD44例,PR28例(63%),ED24例,PR8例(33%),Roth等(1988)治療39例,有效率47%,Sehlog等(1988)治療食管鱗癌42例,CR+PR18例(45.2%),Ajani(1994)綜述用順鉑(DDP)-博萊黴素(BLM)-長春地辛(VDS)方案治療食管癌150例,有效72例(48%).
國內:順鉑(DDP)60mg/m2靜滴,第1天;長春地辛(VDS)3mg/m2靜註,第1,8天;平陽黴素(PYM)10mg/次,肌註,第3,6,10,13,17,20天;21天重復,2～3個周期1療程.
王金萬等(1993)治療食管癌23例,CR+PR12例(52.1%).
b.順鉑(DDP)-平陽黴素(PYM)-長春新堿(VCR)用藥方法:順鉑(DDP)20mg/d×5靜滴,第1周,第7周;長春新堿(VCR)0.5mg/d靜註,每周1,3,5上午8～9時;平陽黴素(PYM)10mg/d,肌註,每周1,3,5下午3～4時;7周1療程.
療效:王瑞林等1985～1993年治療食管癌84例,有效率46.4%,全童華等(1992)治療21例,有效率52.4%,國內還有多人用此方案治療食管癌70餘例,有效率也在45%左右,國外有人用順鉑(DDP)-平陽黴素(PYM)-長春新堿(VCR)的類似方案,如順鉑(DDP)-培洛黴素(PLM)-長春新堿(VCR)治療晚期食管癌17例有效率7.1%,中數生存時間5個月,順鉑(DDP)-博萊黴素(BLM)-硫酸長春堿(VLB)治療食管癌24例,完成2個療程的15例,有效率53%,此類方案近來很少有人用於治療食管癌的報道.
c.順鉑(DDP)-PYM-紫杉醇(TAX)用藥方法:
順鉑(DDP)30mg/(m2·d)靜滴,第1,2,3天;紫杉醇(TAX)135～175mg/m2靜滴(防止過敏反應),第1天;平陽黴素(PYM)6mg/m2肌註,第4,7,10,13,16,19天;21天重復,3個周期1療程.
療效:初步治療食管癌21例,有效率58.3%,毒性可耐受.
d.順鉑(DDP)-平陽黴素(PYM)-絲裂黴素(MMC)用藥方法:順鉑(DDP)20mg/(m2·d)靜滴(水化抗嘔),第1～5天;或30mg/(m2·d)靜滴(水化抗嘔),第1～3天,3周重復;絲裂黴素(MMC)4mg/m2靜註,第1～8天,3周重復;平陽黴素(PYM)6mg/m2肌註每周3次,連用7周.
療效:孫燕等(1990)治療食管癌13例,CR+PR53.9%,王瑞林等(1993年)治療食管癌41例,CR6例,PR17例,有效率56.1%,毒性可耐受.
e.順鉑(DDP)-平陽黴素(PYM)-硝卡芥(AT-1258)用藥方法:順鉑(DDP)20mg/(m2·d),靜滴(水化抗嘔),第1～5天或30mg/(m2·d),靜滴(水化抗嘔),第1,3天;3周重復;硝卡芥(AT-1258)15mg/m2,靜註,每周3次,連用6周;平陽黴素(PYM)6mg/m2,靜註,每周3次,連用6周.
療效:趙振平等(1990)治療48例,CR9例,PR23例,有效率66.7%,楊啟生等(1992)將此方案的順鉑(DDP)改為CBP治療食管癌23例,CR+PR52.20%,王瑞林等(1993)治療食管癌40例,CR3例,PR23例,有效率57.5%,療效較好,毒性可耐受.
C.順鉑(DDP)-依托泊苷(VP-16)為基礎的方案:Kok等1989年等用順鉑(DDP)-依托泊苷(VP-16)治療食管鱗癌13例,PR9例(69.2%),雖病例較少,又未見有重復報道,但也引起瞭人們的註意,從而派生出瞭順鉑(DDP)-依托泊苷(VP-16)加博萊黴素(BLM),平陽黴素(PYM),ADM等多種聯合化療方案.
a.順鉑(DDP)-依托泊苷(VP-16)-ADM用藥方法:ADM30mg/m2靜註,第1天;依托泊苷(Vp-16)100mg/(m2·d)靜滴,第1～3天;順鉑(DDP)100mg/m2靜滴,第2天;21天重復,3個周期1療程.
療效:Rice(1992)治療食管癌11例,PR8例(82%),Ajani等(1993)采用順鉑(DDP)-依托泊苷(Vp-16)-ADM強力化療,3個療程,治療食管腺癌及賁門癌26例,13例(50%)獲得瞭顯著療效,Wrisht等(1994)治療食管腺癌22例,CR1例(5%),PR11例(50%),證明此方案治療食管腺癌有較好療效.
b.順鉑(DDP)-依托泊苷(Vp-16)-平陽黴素(PYM)用藥方法:順鉑(DDP)60mg/m2靜滴,第1天,或15mg/(m2·d)靜滴,第1天;3周重復依托泊苷(Vp-16)70mg/(m2·d)靜滴,第2～5天,3周重復;平陽黴素(PYM)6mg/m23次/周×7.
療效:文獻報道治療食管癌33例,CR2例,PR13例,有效率45.4%.
D.順鉑(DDP)-甲氨蝶呤(MTX)方案:
a.用藥方法:甲氨蝶呤(MIX)200mg/m2靜滴,第1天;順鉑(DDP)20mg/(m2·d)靜滴,第2～6天;21天重復,2～3個周期1療程.
b.療效:Advani等(1985)治療食管鱗癌42例,有效32例(76.2%),Saikia等(1983年)治療食管鱗癌17例,14例(82.4%)獲得良好效果,中數生存時間5個月,此方案療效突出,但近10年來未見有新的研究報道,雖國內外有在順鉑(DDP)-甲氨蝶呤(MTX)基礎上加博萊黴素(BLM),平陽黴素(PYM),米托胍腙(MGAG)等,但用甲氨蝶呤(MTX)劑量偏小,而均未超過順鉑(DDP)-甲氨蝶呤(MTX)的療效.
E.順鉑(DDP)-絲裂黴素(MMC)-異磷酰胺(IFO)方案:
a.用藥方法:順鉑(DDP)30mg/(m2·d)靜滴,第1,2,3天;絲裂黴素(MMC)4mg/m2靜註,第1,8天;異磷酰胺(IFO)2.5g/m2靜滴,第1～5天;美司鈉400mg,在給異磷酰胺(IFO)同時及之後的第4,8h靜註,21天重復,2～3周期1療程.
b.療效:Alien等(1994)治療食管鱗癌43例,其中23例可手術病人經2個周期治療後,CR5例(22%),PR9例(39%),療效顯著,毒性可耐受,不含順鉑(DDP)的聯合化療方案,療效都不超過40%,近些年來,臨床已很少應用,故不再贅述.
治療食管腺癌無標準方案憑直覺鱗癌比腺癌敏感,然而尚無資料支持或否認這種認識,現在國外正在進行的一項治療局限性食管癌的研究,把病人分為氟尿嘧啶(5-FU)-順鉑(DDP)+手術組或單純手術組,原來是為食管鱗癌(用該方案合適)而設計的,因病例積累緩慢而腺癌增加,就把原設計方案修改成包括鱗癌和腺癌,這樣變動後病例積累已夠,但是,氟尿嘧啶(5-FU)+順鉑(DDP)是用於鱗癌的,對腺癌可能不是最佳方案,該項研究完成後會就鱗癌和腺癌哪個對化療更敏感得出結論.
對腺癌的研究不多,病例數也較少,據報道以順鉑(DDP)為基礎的聯合化療方案有效率在40%～50%之間,上述兩個被廣泛研究的方案在腺癌中都未進行系統研究,毫無疑問,急需新的化療方案出臺,一個例子是紫杉醇+氟尿嘧啶(5-FU)-順鉑(DDP)聯合,喜樹堿(CPT)-Ⅱ是拓撲異構酶Ⅰ的抑制劑,對胃癌有效,可望單用,聯合治療食管癌有效,另外,有許多其他藥物治療腺癌的研究有待開展.
③治療周期:食管癌的理想化療周期數目前尚不知道,但肯定是根據聯合化療的效果決定的,對多數中等有效的化療方案而言,推薦2個以上的周期,盡可能達5個周期,在有些研究中化療6個周期也能耐受,早期的術前化療研究僅用1或2個周期,並常不再進行術後化療,這些病人的中數生存時間不超過15個月,腫瘤放療協作組和ECOG的研究結果顯示,綜合治療能延長生存期,並推薦氟尿嘧啶(5-FU)+順鉑(DDP)術前化療4個周期.
幾項研究發現術後化療耐受性比術前差,最近Andrson癌癥中心完成的一項實驗表明,本前5個周期的化療是可行的,一般都減少術前化療的劑量以便術後化療,但增加術前化療劑量病人也能夠耐受,在一項臨床對照試驗中,術前給予全部化療未顯示出優越性.
同時化放療時,化療多是2個周期,化放療結束後,根據患者耐受情況,可再化療2～3周期,術後輔助化療推薦4～6個周期化療,強化治療時在間歇8周後開始第2療程化療.
④化療效果評價:目前可用於評定食管癌療效的方法有鋇雙重造影,內鏡,內鏡超聲,CT(很少用到MRI),另外,對手術前化療患者,也可根據切除標本的組織病理反應用來評定療效.
A.臨床評價療效標準:目前國內大都依照《中國常見惡性腫瘤診治規范·食管癌和賁門癌》擬定的療效標準評定療效:
a.完全緩解(CR):X線食管鋇餐造影X線征消失,基本恢復正常,體檢無腫瘤存在的征象,超過1個月.
b.部分緩解(PR):X線食管鋇餐造影及體檢可測量腫瘤縮小50%以上,無新病灶出現,持續超過1個月.
c.微效(MR):X線食管鋇餐造影及體檢可測量腫瘤縮小25%以上,但不足50%,無新病灶出現,持續超過1個月.
d.穩定(S):X線食管鋇餐造影及體檢可測量腫瘤縮小不足25%,增大不超過25%,持續超過1個月.
e.進展(SD):X線食管鋇餐造影及體檢可測量腫瘤增大25%以上或有新病灶出現,以CR+PR為有效率,MR僅反映區別於SD的瘤體縮小狀況.
B.病理學評定療效:
a.法國學者Mandard把食管癌化療後腫瘤退縮級別(TR)分為5級:GFR,(完全退縮)--無殘餘癌細胞;TRG2--纖維化組織中散在少見的癌細胞;TRG3--殘餘癌細胞增多,仍以纖維化為主;TRG4--殘餘癌多於纖維組織;TRG5--癌組織無退縮改變.
b.國內根據肉眼及鏡下改變,把治療反應分為3度:Ⅰ度(輕度)治療反應:瘤體無明顯退縮,部分癌細胞呈退行性變;Ⅱ度(中度)治療反應:瘤體明顯縮小,大部分瘤細胞消失,殘留退變癌細胞為纖維組織所包繞,並可見角化和鈣化,慢性炎細胞浸潤明顯並可見多核巨細胞;Ⅲ度(重度)治療反應:大體標本無明顯腫瘤可見,鏡下瘤細胞消失,瘤床有纖維化或把瘢痕形成.
核仁形成區(Asnors)和增殖細胞核抗原(PCNA)是反映細胞增殖狀態的病理學指標,我們發現食管癌化療有效者的癌細胞核內AgNORS顆粒數明顯減少,PCNA表達下降,所以有助於從病理學角度評定化療效果.
對化療後手術切除標本進行病理學檢查能瞭解任何臨床治療的真實生物學作用,我們發現同樣是術前化療經臨床評定為完全緩解的4例食管瘤,病理學檢查有很大差異:1例無癌細胞殘留獲病理學完全緩解;2例僅有少量癌細胞殘留,明顯變性的癌細胞為大量纖維組織包繞;1例食管壁內有大量增殖活躍的癌細胞,核分裂易見,間質反應不明顯,而黏膜層光整無癌浸潤,病理學檢查能更客觀,精確地評價化療效果,結合臨床上多種影像檢查能更好地評定療效,在此介紹Ajani推薦的療效評定標準以供參考:病理完全緩解(CPR)--切除標本未見癌細胞;臨床完全緩解(CCR)-內鏡活檢,細胞學檢查未見癌細胞;顯效--多人評價造影,內鏡或CT結果認為瘤體顯著縮小;微效-造影,內鏡或CT見輕微的縮小,內鏡超聲(EUS)用於評價食管癌療效的價值還在研究,在胃癌中的初步資料顯示,EUS還不能認作是評價療效的可靠手段.
(4)生物治療:沒有資料顯示食管癌對生物反應調節劑(BRM)敏感,用BRM治療食管癌的基礎和臨床研究較少,日本學者在這方面做瞭一些有益的嘗試,顯示出生物治療的價值,下面介紹近年來開展的臨床試驗供借鑒參考.
日本學者Ogoshi報道一項前瞻性隨機研究結果,有158例食管癌用蛋白結合多糖(PSK)治療3個月以上,放化療合用PSK組患者的生存期較化放療組明顯延長,在術前血清α1-抗糜蛋白酶和唾液酸水平升高患者中,接受PSK治療者比未接受PSK者的生存時間明顯延長,所以血清α1-抗糜蛋白酶和唾液酸水平可用來預測PSK免疫治療的療效,稍後即Ogoshi等又發表瞭類似的文章,報道瞭187例食管癌綜合治療的效果,所有患者都隨訪5年以上,187例中有174例(94.1%)活檢病理診斷為鱗癌並行食管切除術,被隨機分為放療(RT)±PSK或RT+化療(CT)±PSK,結果RT,RT+PSK,RT+CT,RT+CT+PSK各組的5年生存率分別是40.0%,42.3%,29.1%和37.2%,接受PSK治療的患者的生存期趨於延長,但經統計學處理差異無顯著性,然而經Cox正多項回歸分析顯示:對術後RT+CT和所有手術患者而言,術後治療加用或不加用PSK是最具顯著意義的預後因子,這些結果提示PSK與CT+RT聯用療效較好.
日本學者Toge等采用CDCS-TI新型培養系統培養LAK細胞,過繼免疫治療晚期或復發的消化道惡性腫瘤,所治患者的10%～20%獲部分緩解,少數有效者長期生存,LAK的過繼免疫治療是作為食管癌術後的輔助治療,以消除手術後常出現的免疫抑制.
術後轉輸LAK細胞者免疫指標都有較好的恢復,提示轉輸LAK細胞可用作惡性腫瘤的免疫輔助治療,Mukai等用放療合並局部註射OK-432治療食管癌73例,於放療開始和2周後用內鏡向癌灶處分別註射OK-4321mg和0.5mg,X線放療5次/周,1.6～1.8Gy/d,平均照射61.1Gy,49/70(70%)獲CR餘21例獲PR,總5年生存率為33.1%,491例獲CR者的5年生存率為44.9%,PR者都沒有活過2年,13例T1的5年生存率為79.6%,24例T2/3者的5年生存率為41.1%,T45年生存率為11.6%,病變長度影響長期生存,18例病變長度<5cm者的5年生存率為59.9%,40例病變5～10cm者5年生存率為37.79%,病變長度>10cm者的4年生存率為14.6%,結果提示:這種聯合治療不僅提高生存率,還能提高生活質量.
與其他惡性腫瘤相比,食管癌的生物治療仍處於起始階段,大量的基礎和臨床研究亟待開展,隨著腫瘤免疫學研究的逐步深入及生物工程技術的發展,相信在今後幾年內,包括食管癌在內的惡性腫瘤生物治療會有長足的進步,臨床上可借鑒BRM治療其他惡性腫瘤的經驗,用於治療食管癌,根據氟尿嘧啶(5-FU)/幹擾素(IFNα-2α)治療結腸癌的成功經驗,氟尿嘧啶(5-FU)/幹擾素(IFNα-2α)治療食管癌的有效率達到27%.
在以後的臨床工作中,可嘗試經內鏡把細胞因子註射到腫瘤局部或體表轉移淋巴結周圍,轉輸包括LAK,TIL的免疫活性細胞,除多種BRM之間聯用外,BRM還可與手術,化療或放療等療法相結合以提高療效並延長生存期,生物治療有希望成為食管癌綜合治療中的一種有效的新療法.
推薦的治療方案:
①阿地白介素(IL-2)40萬～60萬U-幹擾素(IFNα)3～6MU或肌內註射,二藥交替使用,每周各3次,休息1天,4～6周為1療程.
②阿地白介素(IL-2)40～60萬U/d,皮下或肌肉註射,每周連續4天;香菇多糖1mg靜脈滴註,每周2次,或2mg每周1次靜滴,4～6周為1療程,在使用上述細胞因子的同時,可加用西咪替丁(甲氰咪胍),0.2g/次,4次/d,口服.
(5)中藥治療:
①中成藥:
A.玉樞丹:有消腫散結,辟穢解毒之功,可用於食管癌,賁門癌及淋巴肉瘤等,每次4～8片,3次/d,口服.
B.貞芪扶正沖劑:抗癌扶正,提高人體免疫力,每次1袋,2～3次/d.
C.梅花點舌丹:可清熱解毒,消腫止痛,對食管癌吞咽困難者有一定的緩解作用.
②中藥方劑:
A.患者有咽部異物感,吞咽困難,胸骨後不適,呃逆,噯氣,上腹不適,可用半夏厚樸湯加減:半夏12g,厚樸12g,旋復花10g(包煎),陳皮6g,茯苓15g,蘇梗12g,山慈姑12g,莪術15g,雞內金15g,浙貝10g,威靈仙15g,甘草3g,每天1劑,水煎服,頻頻呷服.
B.食管癌疼痛者可用金鈴子散合失笑散加味:元胡15g,川楝子10g,蒲黃12g(包煎),五靈脂8g,莪術15g,三棱15g,山慈姑15g,赤白芍各12g,白芷10g,香附12g,甘草3g,每天1劑,水煎服.
C.食管癌放療期間,可配合滋陰益氣,活血清熱之品以增加機體免疫功能,減輕放療反應,方用八珍湯加減:生地20g,當歸15g,丹參15g,沙參12g,太子參20g,茯苓12g,炒白術15g,白花蛇舌草30g,半枝蓮15g,焦三仙12g,大棗5枚,每天1劑,水煎服.
(6)內鏡治療:適用於不能或不願進行手術,放療,化療的進展期食管癌病人,主要的治療手段有激光治療,微波治療,光化學治療,另外已有人做瞭經內鏡切除早期食管癌的嘗試,也取得較好的療效.
(7)食管支架:對於癌占位引起的食管狹窄梗阻,可應用自膨式金屬食管帶膜支架治療,支架治療狹窄解除梗阻良好,術後2h進半流食,次日進普通飲食,經吞鋇劑造影無分流相,飲水無嗆咳,無特殊副作用,病人生存期3～30個月,老年人食管肌肉松弛,應選用抗反流型支架.
2.擇優方案
根據TNM分期,選擇以手術為主,術後附以放療及化療,擇優方案為順鉑(DDP)+氟尿嘧啶(5-FU)及博萊黴素(BLM)+順鉑(DDP)+長春地辛(VDS).
3.康復治療
頸段食管的癌癥可影響患者的咀嚼和吞咽功能,常在治療開始前就存在著不同程度的營養不良,因而,治療前即應充分估計到營養不良的狀況並給予必要的支持康復性治療,可通過加強營養,促進蛋白質合成,使患者在治療後盡快恢復,如鼻飼管或造瘺置管提供營養.
(二)預後
早期食管癌接受瞭手術,放療,化療的綜合療法後,5年生存率提高約90%以上,但是中晚期食管癌的五年生存率還不樂觀,老年人食管癌多數為中晚期,合並癥多,體質差,療效欠佳,多半在癥狀明顯後就診,經過綜合性治療方案,療效也很差,多數患者在1年內死亡,這樣,還期待今後加強老年人腫瘤普查工作,早期發現,早期診斷,早期合理治療,以提高老年人食管癌的生存期.
老年人食管癌饮食
食管癌術後飲食要註意多吃新鮮蔬菜和水果,如綠、黃、檸檬、蘆筍、杏仁露、荸薺、紅棗、大蒜和紅蔬菜以及黑木耳等是抑癌物質,可以阻斷癌細胞的生成,需要及時配合中藥鞏固治療,宜食新鮮蔬菜水果、刀豆、萵苣、菱角、雞蛋、肉類、奶制品等.少食或不食香腸、火腿以及鹽醃制品.
老年人食管癌并发症
主要並發癥有呼吸困難,食管支氣管瘺,大出血等.
