戈謝病 傢族性脾性貧血 腦甙病 腦苷脂網狀內皮細胞
戈謝病 傢族性脾性貧血 腦甙病 腦苷脂網狀內皮細胞百科
戈謝病(Gauchersdisease,GD)是溶酶體貯積病(lysosomalstoragedisease,LSD)中最常見的一種,為常染色體隱性遺傳病,引起不正常的葡萄糖腦苷脂在網狀內皮細胞內積聚.法國皮特醫生PhillipeGaucher在1882年首先報道,50年後Aghion報道戈謝病是由於葡糖腦苷脂(glucocerebroside,G.C.)在肝、脾,骨骼和中樞神經系統的單核-巨噬細胞內蓄積所致.Brady等在1964年發現葡糖腦苷脂的貯積是由β-葡糖苷酶(β-glucosidase)-葡糖腦苷酯酶(glucerebrosidase,GBA)缺乏所致,為戈謝病的診斷和治療提供瞭理論依據.
戈謝病 傢族性脾性貧血 腦甙病 腦苷脂網狀內皮細胞
戈謝病 傢族性脾性貧血 腦甙病 腦苷脂網狀內皮細胞病因
(一)發病原因
GD為常染色體隱性遺傳性疾病.是由於β-葡糖苷酶-葡糖腦苷酯酶缺乏致葡糖腦苷脂在肝、脾、骨骼和中樞神經系統的單核巨噬細胞內蓄積.此病的根本缺陷在於缺乏葡萄糖腦苷脂酶的活性,此酶能把葡萄糖腦苷脂分解成葡萄糖和神經酰胺.常在兒童期發病,但亦有許多在嬰兒期和成年期發病.典型的病理學特征是廣泛的網狀細胞增生,細胞充滿葡萄糖腦苷脂和纖維細胞漿,細胞變形,有一個或幾個細胞核偏離細胞中心,這些細胞可在肝,脾,淋巴結及骨髓中被發現.
(二)發病機制
溶酶體(lysosome)是一種細胞器,即細胞內的超微結構,為單層包被的囊泡,外面是一層脂蛋白膜.它是細胞的處理與回收系統.內部液體呈酸性,含有60多種酸性水解酶,可降解各種生物大分子,如核酸、蛋白質、脂質、黏多糖及糖原等.組成細胞的各種生物大分子都處於動態平衡中,不斷被分解又不斷被再合成.通過內吞作用攝入的生物大分子也需要分解成不同的組分後,才能被利用.這些大分子的分解都是在溶酶體中進行的.
溶酶體中的每一種酶皆有各自的編碼基因.每一種酶的缺陷直接導致某一特定的生物大分子不能正常降解而在溶酶體中貯積.其共同結果都是溶酶體隨之發生腫脹,細胞也變得臃腫失常,細胞功能受到嚴重影響,最終導致疾病,稱為溶酶體貯積癥(lysosomalstoragedisease,LSD).
葡糖腦苷酯酶是一種可溶性的糖脂類物質,是細胞的組成成分之一,在體內廣泛存在.正常人每克脾組織(濕重)含GC60～280μg,而GD患者可高達3～40.5mg.生理情況下,來源於衰老死亡的組織細胞的葡糖腦苷酯被單核巨噬細胞吞噬後,在溶酶體內經GBA作用水解生成葡萄糖和神經酰基鞘氨醇(ceramide).
腦組織中蓄積的GC主要來源於神經節苷脂(ganglioside),此外尚可來源於體內,如肝、腎和肌肉等各種組織.由於GBA基因突變導致體內無GBA生成或生產的GBA無活性,造成單核巨噬細胞內的GC不能被有效水解,大量GC在肝、脾、骨骼、骨髓、肺和腦組織的單核巨噬細胞中蓄積,形成典型的戈謝細胞.
戈謝病致病基因位於1號染色體.目前已經發現,許多不同的GBA點突變與發病有關.編碼GC的基因位於常染色體1q21,基因長7kb,含有8個外顯子.在此基因下遊16kb處有一高度同源的假基因.GD患者可見到錯義突變、剪接突變、轉移突變、基因缺失、基因與假基因融合等.以錯義突變最常見,導致GC的催化功能和穩定性下降.不同人種基因型的變異不同,如Ashkenzi猶太人群體中N370S最常見,僅見於Ⅰ型患者,純合子病情輕.而在亞洲人群中則無這種變異型.L444P在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型患者中均可見到純合子病情重,常有神經系統癥狀.GD患者中已確定的基因突變有100餘種,中國人GD的基因型已報道10例,其中5例Ⅰ型為G46E/L444P,F37V/L444P,N188S/L444P、Y205S/L444P及R48W/R120W;2例Ⅱ型均為F213I/L444P;3例Ⅲ型為N409H/N409H,G202R/N409H及L444P/L444P,其中以L444P基因型最常見,在等位基因中占領40%,並出現在各型GD中.F37V及Y205C為中國人特有的新生突變.
戈謝病 傢族性脾性貧血 腦甙病 腦苷脂網狀內皮細胞
戈謝病 傢族性脾性貧血 腦甙病 腦苷脂網狀內皮細胞症状
任何年齡自出生至80歲均可發病,但以少年兒童多發,7歲以下更多.可分為三型:
1.成人型(Ⅰ型)為本病最常見類型,也是脂質貯積病中常見者.猶太人(Ashkenazi-Jewish民族)中多見,但各民族中均有.在美國估計每年兒童患者不到5000例.任何年齡均可起病,常以脾臟大就醫.進展可快可慢,進展慢者,脾臟大尤甚,有時有脾梗死或脾破裂而發生急腹癥癥狀.肝臟呈進行性腫大,但不如脾臟腫大明顯.病程久者,皮膚及黏膜呈茶黃色,常誤診為黃疸,暴露部位如頸、手及小腿最明顯,呈棕黃色.眼球結膜上常有楔形瞼裂斑,底在角膜邊緣,尖指向內、外眥,初呈黃白色,後變為棕黃色.肺累及時可影響氣體交換而出現癥狀.晚期患者四肢可有骨痛,甚而病理性骨折,以股骨下端最常見,也可累及股骨頸及脊柱骨.有脾功能亢進時可因血小板減少而有出血傾向.小兒患者身高及體重常受影響.
2.嬰兒型(Ⅱ型)患兒自生後即可有肝大、脾大,3～6個月時已很明顯,有吸吮、吞咽困難,生長發育落後表現.神經系統癥狀突出,頸強直、頭後仰、肌張力增高、角弓反張、踺反射亢進,最後變為軟癱,無反應.腦神經受累時可有內斜,面癱等癥狀.易並發感染.由於病程短暫,多於嬰兒期死亡,因此肝、脾臟腫大不如成人型明顯,無皮膚色素沉著,骨骼改變不顯著.
3.幼年型(Ⅲ型)常於2歲至青少年期發病,脾大常於體檢時發現,一般呈中度腫大.病情進展緩慢,逐漸出現中樞神經系統癥狀,如:肌陣攣性抽搐、動作不協調、精神錯亂,最後臥床不起.肝臟常輕微腫大,但也可進行性腫大而出現肝功能嚴重損害.
根據肝大、脾大或有中樞神經系統癥狀、骨髓檢查見有典型戈謝細胞、血清酸性磷酸酶增高可做出初步診斷.進一步確診應做白細胞或皮膚成纖維細胞GC活性測定.值得註意的是,有時在骨髓中看到一種與戈謝細胞很相似的假戈謝細胞(pseudogaucher’scell),它可出現在慢性粒細胞白血病、地中海貧血、多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、漿細胞樣淋巴瘤(plasmocytoidlymphoma)及慢性髓性白血病.它與戈謝細胞的不同點是胞質中無典型的管樣結構.鑒別診斷時可做GC酶活性測定.
腦電圖檢查可早發現神經系統浸潤,在神經系統癥狀出現前即有廣泛異常波型.Ⅲ型患者在未出現神經系統癥狀前很難與I型鑒別.通過腦電圖檢查可預言患者將來是否有可能出現神經系統癥狀.
產前診斷:患者的母親再次妊娠時可取絨毛或羊水細胞經酶活性測定做產前診斷,若患者的基因型已確定,也可做產前基因診斷.
典型的細胞可以在骨髓,脾穿刺或肝活檢的標本中發現.細胞培養無腦苷酯酶的活性則可明確診斷,戈謝病可以通過羊膜穿刺術或絨毛取樣而進行產前診斷.DNA技術可以診斷特定的戈謝病等位基因,編碼葡萄糖苷酸的基因定位於人類染色體的Iq21位.
戈謝病 傢族性脾性貧血 腦甙病 腦苷脂網狀內皮細胞
戈謝病 傢族性脾性貧血 腦甙病 腦苷脂網狀內皮細胞检查
戈謝病的檢查化驗
1.血常規可正常,脾功能亢進者可見三系減少,或僅血小板減少.
2.骨髓塗片在片尾可找到戈謝細胞,這種細胞體積大、直徑約20～80μm,有豐富胞漿,內充滿交織成網狀或洋蔥皮樣條紋結構,有一個或數個偏心核;糖原和酸性磷酸酶染色呈強陽性的苷脂包涵體.此外,在肝、脾、淋巴結中也可見到.
3.酶學檢查GC是一種外周膜蛋白,在人類細胞中常與激活蛋白SaposinC聚集在一起.當測酶活性時,需加去污劑牛磺膽酸鈉將其溶解.測患者的白細胞或皮膚成纖維細胞中GC活性可對GD做確診.此法也用於產前診斷.通過測絨毛和羊水細胞中的酶活性,判斷胎兒是否正常.
患兒父母為雜合子,其酶活性介於正常人與患兒之間.由於雜合子的酶活性與正常低限有重疊,因此不能用於雜合子的檢查.
少數GD患者酶活性正常,則應考慮為激活蛋白SaposinC的缺陷.它能增強GC水解4MU/GLC的能力.
GD患者血漿中多種酶活性升高,包括酸性磷酸酶及其他溶酶體酶,如氨基己糖苷酶.這些將支持GD的診斷.
β-葡糖腦苷脂酶活性測定通常采用外周血白細胞或培養皮膚成纖維細胞進行.由於人體組織中含有多種β-葡糖苷酶,如所選的方法不當,則結果不盡可靠,必須註意.
4.皮膚成纖維細胞GC與半乳糖腦苷脂的比值正常值為0.16±0.08.Ⅰ型病人的比值降至0.04±0.02.
5.基因診斷優於酶學診斷,它是定性而酶學診斷是定量,而且標本穩定.通過突變型的分析可推測疾病的預後,如篩查L444P可確診GD,由N370S基因型患者,既是純合子,預後也好,一般無神經系統癥狀.患兒基因型確定後,其母再次妊娠時可做產前基因診斷,也可於雜合子檢出.
基因診斷可用兩步PCR法.基因型與臨床表型之間沒有確定的聯系.
6.其他應做肝功能及凝血項檢查等.戈謝細胞檢查患兒骨髓、脾、肝或淋巴結穿刺液均可供檢測.
1.X射線檢查廣泛性骨質疏松影響股骨、肱骨、腓骨等.表現為海綿樣多孔透明區改變、蟲蝕樣骨質破壞、骨幹擴寬或在股骨下端可見擴寬的“三角燒瓶樣”畸形;骨皮質變薄,並有化骨核愈合較晚等發育障礙現象.
2.腦電圖檢查可早發現神經系統浸潤.
3.B超檢查可提示肝脾腫大.
戈謝病的鑒別診斷
本病應與下列疾病作鑒別.
1.尼曼-皮克病(鞘磷脂貯積癥)見於嬰兒,且肝、脾也腫大,但此病肝大比脾大明顯;中樞神經系統癥狀不如戈謝病顯著.主要鑒別點為此病黃斑部有櫻桃紅色斑點,骨髓中所見特殊細胞與戈謝病顯著不同,且酸性磷酸酶反應為陰性,結合其他組織化學染色可資鑒別.
2.某些代謝性疾病如脂質貯積病中的GM1神經節苷脂貯積癥,巖藻糖苷貯積癥及黏多糖貯積癥IH型(Hurler綜合征),均有肝大、脾大及神經系統表現,但GM1神經節苷脂貯積癥50%,有黃斑部櫻桃紅色斑,骨髓中有泡沫細胞,三者均有醜陋面容、舌大、心臟肥大,X射線片均有多發性骨發育不良改變,巖藻糖苷貯積癥尚有皮膚增厚及呼吸困難等.
3.具有肝脾腫大的疾病如血液病中的白血病、霍奇金病、漢-許-克病(Hand-Schüller-Christiandisease)、重型珠蛋白生成障礙性貧血,鑒別一般不困難.漢-許-克病除肝大、脾大外,尚有骨骼缺損及(或)突眼及(或)尿崩癥.另外,尚應與黑熱病及血吸蟲病鑒別.
4.具有戈謝細胞的疾病戈謝細胞可見於慢性粒細胞白血病、重型珠蛋白生成障礙性貧血、慢性淋巴細胞白血病,此類患者中β-葡糖腦苷脂酶正常,但由於白細胞太多,如慢性粒細胞白血病中神經鞘脂的日轉換率為正常的5～10倍;重型珠蛋白生成障礙性貧血時,紅細胞的神經鞘脂轉換率也增加,超越組織巨噬系統的分解代謝能力,而出現葡糖腦苷脂的沉積,形成戈謝細胞.艾滋病及分枝桿菌屬感染及霍奇金病時也可有戈謝細胞.鑒別有賴於臨床、輔助檢查及β-葡糖腦苷脂酶的測定.
5.脾臟淋巴瘤/白血病:鏡下脾臟內為彌漫一致的淋巴瘤細胞/白血病細胞浸潤,免疫表型可見異型瘤細胞克隆性生長.對無法解釋的肝脾腫大和輕度貧血或伴有進行性發育遲鈍、智力減退、病理性骨折者應想到該病的可能,骨髓穿刺塗片、切除標本病理切片查到Gaucher細胞,有助於該病診斷,確診依賴血白細胞及皮膚纖維母細胞培養,以同位素標記的葡萄糖苷脂作底物,行β-葡萄糖苷脂酶活力測定,葡萄糖苷酶活力<20%(攜帶者為60%以下),而血清酸性磷酸酶活力高.
戈謝病的並發癥
1.主要並發癥為脾梗死或脾破裂而危及生命.脾臟正常結構遭破壞和纖維化;肝臟有不同程度的纖維化.
2.合並病理性骨折,常見於股骨下端骨折,也可見股骨頸及脊柱骨折.
3.腦內的顱神經核、基底節、丘腦、小腦和錐體束等處的神經元退行性變等.
戈謝病的預防和治療方法
遺傳性代謝性疾病產前診斷(antenataldiagnosisofhereditarymetabolicdisease)是防止遺傳病發生的有效措施之一,是人類遺傳學知識的實際應用,是優生的重要措施.本癥確定患兒基因型後,其母再次妊娠可做產前基因診斷,也可予雜合子檢查.
羊膜腔穿刺術(amniocentesis)可於妊娠中期17～20周通過腹壁進行,羊水細胞是胎兒脫落的上皮細胞,經培養後可做酶活性測定或基因分析.此方法造成的胎兒丟失率為0.5%.至今仍然是產前診斷的一個重要手段.
絨毛來自胚胎滋養層,可於妊娠10～12周,通過腹壁吸取絨毛.可用於酶活性測定或基因分析.優點是比羊膜腔穿刺提前瞭2個月,不必培養,可較早獲得產前診斷結果.一旦胎兒患病,孕婦可及時選擇人工流產,後續操作比較容易進行,而且可早日解除孕婦的心理負擔.
產前診斷的先決條件是對先證者做出準確的診斷,母親再次妊娠時才可能在產前診斷時有目的地查某種酶或某種基因檢測.尤其產前基因診斷,除瞭缺失和用PCR/ASO方法能直接檢測出基因缺陷外,其他連鎖分析方法都以臨床診斷為前提.原因就是某些遺傳病存在遺傳異質性,同樣的疾病表型可由多個基因座突變引起,例如肌營養不良癥,較常見的是DMD/BMD,但還有其他基因突變可導致肌營養不良.如果臨床診斷不準確,用A病的多態性位點進行B病的基因診斷,勢必被引入歧途,導致診斷錯誤.其次還要避免樣品污染,胎兒材料中母源DNA的污染不容忽視.血性羊水常是導致診斷錯誤的根源之一,嚴重的血性羊水一定要通過培養去除孕婦的白細胞.絨毛采集後,一定要在倒置顯微鏡下檢查挑選,剔除子宮內膜組織.
在產前清楚判明胎兒是否患病,有的還可在孕早期做出產前診斷,在優生上具有“預防”的意義.因可在臨床上根據明確的產前診斷結果阻止胎兒出生,它不僅是惟一可行的優生措施,而且能減輕傢庭及社會的負擔,提高人口素質.
戈謝病 傢族性脾性貧血 腦甙病 腦苷脂網狀內皮細胞预防
遺傳性代謝性疾病產前診斷(antenataldiagnosisofhereditarymetabolicdisease)是防止遺傳病發生的有效措施之一,是人類遺傳學知識的實際應用,是優生的重要措施,本癥確定患兒基因型後,其母再次妊娠可做產前基因診斷,也可予雜合子檢查.
羊膜腔穿刺術(amniocentesis)可於妊娠中期17～20周通過腹壁進行,羊水細胞是胎兒脫落的上皮細胞,經培養後可做酶活性測定或基因分析,此方法造成的胎兒丟失率為0.5%,至今仍然是產前診斷的一個重要手段.
絨毛來自胚胎滋養層,可於妊娠10～12周,通過腹壁吸取絨毛,可用於酶活性測定或基因分析,優點是比羊膜腔穿刺提前瞭2個月,不必培養,可較早獲得產前診斷結果,一旦胎兒患病,孕婦可及時選擇人工流產,後續操作比較容易進行,而且可早日解除孕婦的心理負擔.
產前診斷的先決條件是對先證者做出準確的診斷,母親再次妊娠時才可能在產前診斷時有目的地查某種酶或某種基因檢測,尤其產前基因診斷,除瞭缺失和用PCR/ASO方法能直接檢測出基因缺陷外,其他連鎖分析方法都以臨床診斷為前提,原因就是某些遺傳病存在遺傳異質性,同樣的疾病表型可由多個基因座突變引起,例如肌營養不良癥,較常見的是DMD/BMD,但還有其他基因突變可導致肌營養不良,如果臨床診斷不準確,用A病的多態性位點進行B病的基因診斷,勢必被引入歧途,導致診斷錯誤,其次還要避免樣品污染,胎兒材料中母源DNA的污染不容忽視,血性羊水常是導致診斷錯誤的根源之一,嚴重的血性羊水一定要通過培養去除孕婦的白細胞,絨毛采集後,一定要在倒置顯微鏡下檢查挑選,剔除子宮內膜組織.
在產前清楚判明胎兒是否患病,有的還可在孕早期做出產前診斷,在優生上具有“預防”的意義,因可在臨床上根據明確的產前診斷結果阻止胎兒出生,它不僅是惟一可行的優生措施,而且能減輕傢庭及社會的負擔,提高人口素質.
