神經纖維瘤病多發性神經纖維瘤馮·雷克林豪森病雷克

神經纖維瘤病多發性神經纖維瘤馮·雷克林豪森病雷克百科

神經纖維瘤病(neurofibromatosis,NF)系發生於神經主幹或末梢神經軸索鞘神經膜細胞及神經束膜細胞的良性腫瘤,是一種常染色體顯性遺傳性疾病.

神經纖維瘤病多發性神經纖維瘤馮·雷克林豪森病雷克病因

(一)發病原因

NF是基因缺陷使神經嵴細胞發育異常導致多系統損害,可歸類於神經皮膚綜合征,根據臨床表現和基因定位,分為神經纖維瘤病Ⅰ型(NFⅠ)和Ⅱ型(NFⅡ),NFⅠ主要特征為皮膚牛奶咖啡斑和周圍神經多發性神經纖維瘤,外顯率高,基因位於染色體17q11.2,NFⅡ又稱中樞神經纖維瘤或雙側聽神經瘤病,基因位於染色體22q,本病為常染色體顯性遺傳疾病,患者子女中約半數可發病,NF的發生可能由於基因突變,使具有生長調節的基因功能喪失,從而使該細胞失去控制而增生為腫瘤,是生長在神經幹處的以纖維細胞為主的良性腫瘤,NFⅠ基因組跨度350Kb,cDNA長11Kb,含59個外顯子,編碼2818個氨基酸,組成327kD的神經纖維素蛋白(neutofibronin),分佈在神經元,除5型NF可能為後合子體細胞突變(post-zygoticsomaticmutation)外,約50%病例代表新的基因突變,NFⅠ基因是一腫瘤抑制基因,發生易位,缺失,重排或點突變時腫瘤抑制功能喪失而致病,1型NF的基因在染色體17q11.2的中心周圍區,該基因編碼的神經纖維瘤素(neurofibromin)是一種由ras蛋白轉變來的蛋白,具有生長調節機能,2型NF的基因位於染色體22q11-q13的長臂上,其基因編碼的神經鞘瘤素(schwannomin)是一種將肌動蛋白支架(aclincytoskeleton)連接到細胞表面的糖蛋白,亦起著生長調節的作用,NFⅡ基因缺失突變引起Schwann細胞瘤和腦膜瘤.

(二)發病機制

本病的發病機制未明,可能是神經嵴發育異常,晚近認為與神經生長因子生成過多或活性過高,促使神經纖維異常增殖,導致腫瘤生長有關,主要病理特點是外胚層神經組織發育不良,過度增生和腫瘤形成,NFⅠ神經纖維瘤好發於周圍神經遠端,脊神經根,尤其馬尾;腦神經多見於聽神經,視神經和三叉神經,脊髓內腫瘤包括室管膜瘤和星型膠質細胞瘤,顱內腫瘤最常見為腦膠質細胞瘤,腫瘤大小不等,成梭性細胞排列,細胞核似柵欄狀.

1.大體所見神經纖維瘤並不都與大神經幹相連系,亦可起於很小的無髓纖維,有疏松透亮薄包膜,其外無或有輕反應區,在侵襲性纖維瘤病可浸潤周圍正常組織,鈍性剝離很難達到囊外邊緣囊塊切除,如腫瘤連於主要神經幹上,常侵及神經組織,在囊外分離時,可見神經纖維進入及穿出腫瘤,而不像神經鞘瘤,不侵及神經纖維,不損傷神經很難整塊切除,大腫瘤多為Ⅲ期病變,瘤內退變成囊腔含有黃色液體者亦常見,神經纖維瘤無包膜,但界限較清楚,位於真皮和皮下組織內,瘤體主要由神經膜細胞和神經鞘細胞組成,並可見很多增生的神經軸索和豐富的小血管,其中的纖維組織較細,排列緊密,輕度卷曲而成波浪狀,有時可見纖維發生黏液變性,牛奶咖啡色斑中表皮基底細胞層黑色素增多,可見巨大的色素顆粒.

2.鏡下形態電鏡檢查表明這些腫瘤是由成纖維細胞或周圍神經的神經膜細胞增生而形成的,主要表現是疏松的梭形細胞產生細纖維狀嗜伊紅基質,呈起伏的波浪狀,有規律性,有吞噬細胞,含有脂質及含鐵血黃素;亦有Verocay小體,血管增生,成熟脂肪,成熟纖維結節等,稱為混合型神經纖維瘤,NFⅡ多見雙側聽神經瘤和多發性腦膜瘤,瘤細胞排列松散,常見巨核細胞.

組織病理檢查可見兩類病理改變.

(1)皮膚神經纖維瘤:腫瘤無包膜,由神經衣細胞和神經鞘細胞構成,神經衣細胞為未成熟的膠原纖維束,束內原纖維較細,有些纖維間有黏液,神經鞘細胞呈細長菱形或略彎曲呈波形,胞界不清,胞質呈淡嗜伊紅性,兩端有明顯的長短不一的絲狀突;胞核常深染,大都與膠原纖維束疏松平行排列呈波形或渦紋狀.

(2)皮下叢狀神經纖維瘤:侵犯周圍大神經,並見不規則形神經束,增生的神經鞘細胞和膠原纖維組成彎曲的條索,周圍為黏液樣無定形間質.

免疫組化神經纖維瘤根據其主要細胞類型而有不同的抗原表達,S-100蛋白及4型膠原對神經鞘細胞呈陽性表達,表皮膜抗原對神經衣細胞呈陽性表達,vimentin對成纖維細胞和神經鞘細胞呈陽性表達,神經絲和髓磷脂堿性蛋白對軸突和髓磷脂鞘呈陽性表達.

此外,本病還可有腦膜膨出,脊髓空洞癥,和先天性畸形等病變,有些病人尚有神經系統以外的病損,如代謝性骨病引起骨質增生,顱孔閉塞,因正常骨質被成纖維細胞和纖維細胞所取代而使骨質稀疏,囊腫形成;以及先天性脊柱異常,骨囊腫,脛骨假關節形成;也可有某一肢體及半側舌或面部的肥大,脊柱側彎等,還有報告大腦皮質組織學異常,灰質異位島區和局限性神經膠質增生等,這可能是產生智力遲鈍的原因.

腫瘤通常為良性,且生長緩慢,大約3%～4%可發生惡變,尤其大型叢狀神經瘤更有惡變可能,惡變多為周圍性腫瘤,中樞的腫瘤極少有惡變,皮膚纖維瘤和纖維軟瘤系由纖維組織增生所形成,多位於真皮或皮下組織,無細胞膜,皮膚色素斑由表皮基底細胞層內黑色素沉積所致.

神經纖維瘤病多發性神經纖維瘤馮·雷克林豪森病雷克

神經纖維瘤病多發性神經纖維瘤馮·雷克林豪森病雷克症状

神經纖維瘤病的癥狀:

骨皮質變薄骨質破壞黑斑脊柱裂晶狀體混濁生長緩慢

患者多為成年人,男女發病幾率相等,神經纖維瘤可有3個良性分期,即遲發性,活躍性和侵襲性;但也可轉變為肉瘤.

1.臨床分型本病臨床有七種類型.

1型NF(典型神經纖維瘤):占所有NF患者的85%以上,患者出現多數神經纖維瘤,大小數毫米至數厘米不等,並出現多數廣泛分佈的咖啡斑,很少或無神經系統損害,約1/4的6歲以下的患兒和幾乎所有老年患者出現虹膜Lisch結節.

2型NF(中樞或聽神經瘤病):與1型的區別為出現雙側聽神經瘤.

3型NF(混合型)和4型NF(變異型):類似2型NF,但出現較多數的神經纖維瘤.

以上4型發生視神經膠質瘤,神經鞘瘤,腦脊膜瘤的危險性較大,且呈常染色體顯性遺傳.

5型NF(節段型或皮節型神經纖維瘤病):通常為非遺傳性,考慮由後合子體細胞突變所致,可呈雙側性.

6型NF(無神經纖維瘤病):臨床無神經纖維瘤,僅見咖啡斑,其診斷為咖啡斑必須在兩代中發生.

7型NF(晚發型神經纖維瘤):患者20歲後才發生神經纖維瘤,是否為遺傳性尚不明.

2.臨床特征特征性損害主要為神經纖維瘤,其他依次為咖啡斑,腋部雀斑,巨大色素性毛痣(神經痣),骶部多毛癥,顱回狀皮膚和巨舌.

(1)皮膚癥狀:

①咖啡斑:幾乎所有病例出生時可見皮膚牛奶咖啡斑,色素沉著為本病的標志性損害,是神經纖維瘤的特征之一,形狀大小不一,邊緣不整,不凸出皮面,好發於軀幹非暴露部位,呈色素均勻一致的淡棕色或深棕色不規則圓形或卵圓形,數目不定,大小范圍可以從廣泛的黑斑到散在性斑塊,瘤體內亦可含有色素細胞,直徑1.5～5cm(兒童最小直徑為0.5cm)的咖啡斑,見於出生一歲的嬰兒,青春期前6個以上>5mm皮膚牛奶咖啡斑(青春期後>15mm)具有高度診斷價值,通常提示為l型NF,部分可呈正常膚色,或略帶淡紅色.

②皮膚纖維瘤和纖維軟瘤:皮膚神經纖維瘤為真皮腫瘤,在兒童期發病,單發或多發的皮面或皮下腫物,突出皮面或皮下可觸及的圓形,梭形或不規則腫物,質地可韌可軟,瘤體表面或光滑或粗糙,大小不等,小者如米粒,多為芝麻,綠豆至柑橘大小,有蒂或無蒂,大者重達數千克,可松弛懸垂於體表,呈帶狀,主要分佈於軀幹和面部皮膚,也見於四肢,多呈粉紅色,肉色,果紅色不等,數目不定,可多達數千,觸之柔軟如疝狀,軟瘤固定或有蒂,觸之柔軟而有彈性,淺表皮神經的神經纖維瘤似珠樣結節,可移動,可引起疼痛,壓痛,放射痛或感覺異常,用手指輕壓可將柔軟性腫瘤推向脂肪層,松開手指則彈回,可與脂肪瘤鑒別.

A.軟疣樣增生:皮膚上軟疣狀的腫瘤增生,全身散在分佈,數量不等,數個至數千個.

B.皮下梭形神經瘤.

C.叢狀神經纖維瘤:少見,是神經幹及其分支彌漫性神經纖維瘤,常伴皮膚和皮下組織大量增生,引起該區域或肢體彌漫性肥大,稱神經纖維瘤性象皮病,為沿周圍神經緩慢長出的結節,呈彌漫性腫脹,界限不清,腫瘤可高度增生,發生皺褶,臃腫下垂,觸摸時猶如一袋蠕蟲,叢狀神經瘤常明顯地出現在某一神經分佈區域,如手部正中神經,面部第五,第八腦神經,或上頸部神經的分佈區等,當第八腦神經波及時,就可以引起單側或雙側耳聾,本瘤如發現基底與深組織開始有緊密固定或快速長大,或局部劇痛時,應懷疑惡性變的可能.

部分瘤體無包膜,腫瘤向外生長,四周境界不甚清楚,往往導致局部和鄰近器官的垂墜變形移位,造成明顯畸形和功能障礙,即稱神經瘤性象皮病(elephantiasisneuromatosa).

③其他皮膚損害:全身和腋窩雀斑(crowe征)也是特征之一,大而黑的色素沉著提示簇狀神經纖維瘤,位於中線提示脊髓腫瘤,臨床上可誤診為黑色素病,腋窩部雀斑可伸展至頸部,發生於腹股部者可伸展至會陰部,此外皮膚可見青銅色著色和過度色素沉著,亦有伴發黃色肉芽腫者.

(2)神經系統損害:可發生智力發育遲緩,癡呆,癲癇和多種顱內惡性腫瘤,約50%的患者出現神經系統癥狀,主要由中樞或周圍神經腫瘤壓迫引起,其次為膠質細胞增生,血管增生和骨骼畸形所致.

①顱內腫瘤:聽神經瘤最常見,雙側聽神經瘤是NFⅡ的主要特征,常合並腦膜脊膜瘤,多發性腦膜瘤,神經膠質瘤,腦室室管膜瘤,腦膜膨出及腦積水,脊神經後根神經鞘瘤等,視神經,三叉神經及後組腦神經均可發生,少數病例可有智能減退,記憶障礙及癇性發作等.

②椎管內腫瘤:脊髓任何平面均可發生單個或多個神經纖維瘤,脊膜瘤,可合並脊柱畸形,脊髓膨出和脊髓空洞癥等.

③周圍神經腫瘤:周圍神經均可累及,馬尾好發,腫瘤呈串珠狀沿神經幹分佈,一般無明顯癥狀,如突然長大或劇烈疼痛可能為惡變.

(3)眼部癥狀虹膜Lisch結節幾見於所有成年患者,上瞼可見纖維軟瘤或叢狀神經纖維瘤,眼眶可捫及腫塊和突眼搏動,裂隙燈可見虹膜粟粒狀橙黃色圓形小結節,為錯構瘤,也稱Lisch結節,可隨年齡增大而增多,是NFⅠ特有的表現,眼底可見灰白色腫瘤,視盤前凸;視神經膠質瘤可致突眼和視力喪失.

(4)骨損害:鄰近骨者可壓迫骨出現壓跡,通常為侵蝕性,可引起骨骼畸形,常見的先天性骨發育異常包括脊柱側突,前突和後凸畸形,顱骨不對稱,缺損和凹陷,先天性脛腓假關節,脊柱裂,脫位和非外傷性骨折,引起肢體過度肥大等,腫瘤直接壓迫可導致骨骼改變,如聽神經瘤引起內聽道擴大,脊神經瘤引起椎間孔擴大,骨質破壞;長骨,面骨和胸骨過度生長,長骨骨質增生,骨幹彎曲和假關節形成也較常見;腎上腺,心,肺,消化道及縱隔等,均可發生腫瘤,孤立的深部神經纖維瘤生長緩慢,由於不對稱或壓迫神經而被發現,生長於腓骨近端可壓迫腓總神經而出現足下垂,很少疼痛,但轉變為纖維肉瘤者並不少見.

(5)其他:

①內分泌損害:可見肢端肥大癥,克汀病,黏液水腫,甲狀腺功能亢進,嗜鉻細胞瘤,性早熟等.

②肺損害:少數患者可發生彌漫性間質性肺炎.

③惡性腫瘤:皮膚神經纖維瘤偶可發展為神經纖維肉瘤和惡性神經鞘瘤,並有報道伴發wilm腫瘤,橫紋肌腫瘤及慢性骨髓性白血病者.

3.中醫辨證中醫認為本病多因先天素質缺陷,或勞傷肺氣,腠理不密,外邪所搏,氣血不和,阻滯經絡而發於肌膚.

神經纖維瘤病多發性神經纖維瘤馮·雷克林豪森病雷克